• سقط مکرر تجربه ایی دردناک میباشد که با شیوع 3 %یکی از شایعترین عوارض حاملگی است. سقط مکرر به صورت 3 بار یا بیشتر از دست دادن محصول حاملگی به طور پیاپی، در سه ماهه اول بارداری گفته می شود. از جمله مشکالتی که منجر به سقط مکرر در خانمها میشود شامل اختالالت ساختمانی رحم، مشکالت هورمونی، اختالالت کرموزومی، سندرم تخمدان پلیکیستیک، بیماریهای خودایمنی و اختالالت همراه با افزایش انعقاد پذیری خون می باشد. سقط مکرر یک عارضه ی چند عاملی است. وقتی خانمی با سابقه دو یا سه بار سقط به پزشک مراجعه میکند پزشک باید برایش آزمایشات خاصی درخواست کند. از جمله بررسیهای هورمونی، بخصوص هورمون تیروئید ضروری است. همچنین معاینه و بررسی از نظر وجود عفونتها، درخواست عکس رنگی از رحم، بررسی ژنتیک زن ومرد از نظر وجود مشکالت کروموزومی و برخی بررسیهای دیگر الزم است. بنابراین، تشخیص و درمان سقط مکرر یک کار پیچیده و چندتخصصی است و نیاز به مشارکت و همفکری متخصصان زنان، اورولوژی، غدد، ایمونولوژی، ژنتیک و جنینشناسی دارد.

ژنتیک علم وراثت است، فرایندی که والدین ژن‏ های معینی را به فرزندانشان منتقل می‏ کنند. ویژگی ظاهری شخص مثل قد، رنگ مو، رنگ پوست و رنگ چشم توسط ژن‏ها تعیین می‏ شود. نقص هنگام تولد و برخی بیماری‏ها نیز توسط ژن‏ ها ‏تعیین می‏ شوند.

مشاوره ژنتیک چیست؟

مشاوره ژنتیکی قبل از تولد فرایندی است که طی آن والدین می‏ توانند در مورد سوالات زیر اطلاعات بیشتری کسب کنند:

• چقدر احتمال دارد که فرزندشان دچار ناهنجاری ژنتیکی شود.
• چه آزمایشاتی می‏ تواند نقایص یا ناهنجاری ‏های ژنتیکی را بررسی کند.
• تصمیم‏ گیری در مورد اینکه شما تمایل انجام این آزمایشات را دارید یا خیر.

چه کسی ممکن است مشاوره ژنتیکی قبل از تولد را بخواهد؟

این امر به شما بستگی دارد که مشاوره ژنتیک پیش از تولد و آزمایش ژنتیکی پیش از تولد را بخواهید انجام دهید یا خیر. شما باید در مورد خواسته‏ های شخصی، اعتقادات مذهبی و شرایط خانوادگی خود فکر کنید. بعضی افراد در معرض خطر بالاتری نسبت به بقیه برای انتقال ناهنجاری ‏های ژنتیکی به فرزندانشان هستند. آنها هستند:

• افرادی که اعضای خانواده یا فرزندانی با نقایص ژنتیکی یا نقص هنگام تولد دارند.
• زوج هایی که بیشتر از سه مورد سقط جنین داشته اند (مرگ جنین قبل از هفته 20 بارداری)

آزمایشات برای افراد زیر پیشنهاد می‏ شود:

• زنان با سن بیشتر از 35 سال، اگرچه غربالگری ژنتیکی برای زنان، امروزه در هر سنی پیشنهاد می‏شود.
• زنانی که در غربالگری بارداری، نتایج غیرطبیعی داشته ‏اند، مثل آلفافتوپروتئین (AFP).
• زنانی که جنین آنها نتایج غیرطبیعی در سونوگرافی بارداری نشان می ‏دهد.

مشاوره ژنتیک و آزمایشات می‏خواهد به من چه بگوید؟

به خاطر داشته باشید که آزمایشات ژنتیکی پیش از بارداری می ‏توانند در اکثر موارد فقط به تو شانس داشتن فرزند با یک نقص خاص را بگویند. برای مثال شما ممکن است آگاهی یابید که شما و همسرتان به احتمال یک چهارم  فرزندی با بیماری ژنتیکی خاص یا نقصی خاص خواهید داشت.

اگر شما تصمیم بگیرید باردار شوید، شما نیاز به انجام آزمایشات بیشتر دارید تا بفهمید که فرزندتان نقص ژنتیکی را خواهد داشت یا خیر.

برای اشخاصی که ممکن است در خطر باشند، آزمایشات ژنتیکی پیش از تولد می‏ تواند برای پاسخ دادن به سوالات زیر کمک کند:

• آیا شانس داشتن فرزندی با نقص ژنتیکی تا حدی زیاد است که باید به دنبال راه ‏های دیگر برای تشکیل خانواده باشیم؟
• اگر شما فرزندی با ناهنجاری ژنتیکی دارید، آیا درمان یا جراحی وجود دارد که بتواند به کودک شما کمک کند؟
• چگونه می ‏توانیم خود را برای شرایطی که ممکن است کودکی با مشکل ژنتیکی داشته باشیم آماده کنیم؟ آیا کلاس‏ها ‏یا گروه های حمایتی برای این اختلال وجود دارد؟ آیا مسئولانی در این نزدیکی هستند که بتوانند با کودکان دارای این اختلال رفتار کنند؟
• آیا باید بارداری را ادامه دهیم؟ آیا مشکلات کودک به قدری شدید است که ممکن است ما تصمیم به پایان بارداری بگیریم؟

چه چیزی می‏خواهد اتفاق بیافتد؟

با فهمیدن اینکه آیا مشکلات سلامتی زیر در خانواده شما وجود دارد، شما می ‏توانید خودتان را برای انجام آزمایشات ژنتیکی پیش از تولد آماده کنید:

• مشکلات رشد کودک
• سقط جنین
• مرده زایی
• بیماری های شدید دوران کودکی

مراحل مشاوره ژنتیک پیش از تولد شامل موارد زیر است:

• شما باید فرم شجرنامه را تکمیل نموده و در مورد مشکلات سلامتی که در خانواده شما وجود دارد با مشاور ژنتیک صحبت کنید.
• همچنین ممکن است آزمایش خون برای بررسی کروموزوم‏ ها یا ژن‏ های دیگر انجام شود.
• شجره نامه و نتایج آزمایش به مشاور کمک خواهد کرد تا بررسی کند که نقص ‏های ژنتیکی ممکن است از شما به فرزندانتان منتقل شود.

اگر شما  انتخاب کنید که بعد از باردار شدن آزمایش شوید، آزمایشاتی که ممکن است در طی بارداری انجام شود (روی مادر یا جنین) شامل موارد زیر است:

• آمنیوسنتز: مایع درون کیسه آمنیوتیک (مایعی که نوزاد را احاطه می‏ کند)
• نمونه برداری از پرزهای جفتی (CVS): که تعدادی از سلول های جفت برداشته و بررسی می ‏شوند.
• غربالگری بارداری غیرتهاجمی (NIPT): از مادر خون گرفته می شود، تا روی DNA جنینی (cell free DNA) که در خون مادر است آزمایش کنند، در کودکانی که ممکن است اضافه یا حذف (سندروم داون، تری زومی 18، تری زومی 13، سندرم ترنر، سندرم کلاین فلتر) کروموزومی داشته باشند، این آزمایش پیشنهاد می شود. در این آزمایش خطر سقط جنین وجود ندارد.

این آزمایشات خطراتی را به همراه دارند، آنها ممکن است باعث عفونت، آسیب به جنین یا باعث سقط جنین شوند. اگر شما در مورد این خطرات نگران هستید با پزشک خود صحبت کنید.

اگر حامل یک اختلال ژنتیکی باشم چه اتفاقی می ‏افتد؟

هدف مشاوره ژنتیک پیش از تولد کمک به والدین در تصمیم‏ گیری آگاهانه است. یک مشاور ژنتیک به شما کمک خواهد کرد تا چگونگی استفاده از اطلاعاتی را که از آزمایشات دریافت می‏ کنید بفهمید. اگر شما در معرض خطر باشید یا اگر بفهمید که نوزادتان یک ناهنجاری ژنتیکی دارد، مشاور و پزشک شما می‏ خواهد در مورد گزینه ‏ها ‏و راه حل‏ های موجود با شما صحبت کند اما تصمیم نهایی را خود شما می‏ گیرید.

آزمایشات تشخیصی ژنتیکی پیش از تولد:

آزمایش ژنتیکی پیش از تولد چیست؟

آزمایش ژنتیکی پیش از تولد به والدین در مورد اینکه جنین آنها مبتلا به اختلالات ژنتیکی خاصی است، آگاهی می‏دهد.

اختلالات ژنتیکی چیست؟

اختلالات ژنتیکی توسط تغییر در ژن ‏ها ‏یا  کروموزوم های شخص ایجاد می ‏شود.

آنیوپلوئیدی شرایطی است که در آن حذف یا افزایش کروموزومی اتفاق می ‏افتد. در تریزومی یک کروموزوم اضافی وجود دارد. در مونوزومی یک کروموزوم حذف شده است. اختلالات وراثتی توسط تغییر در ژن‏ ها که جهش نام دارد، ایجاد می‏ شوند. اختلالات وراثتی شامل بیماری سلول‎‏های داسی شکل، فیبروز کیستیک، بیماری تای ساکس و تعداد زیادی بیماری دیگر است. در اکثر موارد زوجین باید حامل ژن یکسان برای داشتن یک فرزند بیمار باشند.

دو نوع مهم از آزمایشات ژنتیکی پیش از تولد چیست؟

دو دسته ی ژنرال آزمایشات پیش از تولد برای ناهنجاری‏ های ژنتیکی وجود دارد:

• آزمایشات غربالگری پیش از تولد: این آزمایشات می ‏توانند شانس ابتلای جنین شما به آنیوپلوئیدی و چند اختلال اضافی را به شما بگوید.
• آزمایشات تشخیصی پیش از تولد: این آزمایشات می ‏تواند با اطمینان بیشتر تا حد ممکن به شما بگوید که جنین شما واقعاً به آنیوپلوئیدی یا ناهنجاری ژنتیکی خاصی مبتلاست یا خیر. این آزمایشات همچنین روی سلول‏ های جنین یا جفت بدست آمده از آمنیوسنتز یا نمونه برداری از پرزهای جفتی (CVS) انجام می‏ شود.

هر دو روش غربالگری و آزمایشات تشخیصی به همه‏ ی زنان باردار پیشنهاد می‏ شود.

آمنیوسنتز چیست؟

آمنیوسنتز یک آزمایش تشخیصی است. این آزمایش معمولاً بین هفته ی 15 تا 20  بارداری انجام می‏شود، اما تا زمان تولد نوزاد می‏توان این آزمایش را انجام داد. برای انجام آزمایش یک سوزن بسیار نازک برای برداشت مقدار کمی از مایع آمنیوتیک استفاده می‏شود. امواج اولتراسوند برای راهنمایی پزشک استفاده می‏شود. بسته به نحوه تجزیه و تحلیل سلول‏ها و اطلاعات موردنیاز شما، نتایج می‏تواند از یک روز تا چندین هفته آماده شود. احتمال سقط جنین با آمنیوسنتز بسیار پایین است. نشت مایع آمنیوتیک و خونریزی جزئی می‏تواند بعد از آمنیوسنتز اتفاق بیافتد. در اکثر موارد هر دو به تنهایی متوقف می‏شود.

نمونه برداری از پرزهای جفتی چیست؟

در CVS از بافت جفت نمونه برداری می‏شود. مهمترین مزیت CVS نسبت به آمنیوسنتز این است که CVS زودتر از آمنیوسنتز ، بین هفته 10 تا هفته 13 بارداری انجام می‏شود. احتمال سقط جنین با CVS کمی بیشتر از احتمال سقط جنین با آمنیوسنتز است.

متخصص زنان و زایمان یا مشاور ژنتیک شما می‏تواند ارزیابی کند که شما در جستجوی چه اطلاعاتی هستید و به انتخاب آزمایش‏هایی که برای وضعیت شما مناسب است، کمک کنند:

• کاریوتایپ: حذف و افزایش کروموزومی یا کروموزوم های آسیب دیده می‏تواند توسط گرفتن یک عکس از کروموزوم‏ها ‏و ترتیب آنها از بزرگترین تا کوچکترین کروموزوم شناسایی شود. نتایج کاریوتایپ 1 تا 2 هفته بعد از نمونه برداری از سلول‏ها ‏آماده می‏شود.
• فلوروسانس در هیبریداسیون درجا (FISH): از این روش می‏توان برای تشخیص آنیوپلوئیدهای رایج مربوط به کروموزوم‏های 13 ، 18 و 21 و کروموزومهای X و Y استفاده کرد. نتایج سریعتر (معمولاً طی 1 تا 2 روز) نسبت به کاریوتایپینگ سنتی آماده می‏شوند. نتایج آزمایش مثبت، با تست کاریوتایپ تأیید می‏شود.
• تجزیه و تحلیل ریزآرایی کروموزوم: این آزمایش می‏تواند انواع مختلفی از مشکلات کروموزومی از جمله آنیوپلوئیدی را در کل مجموعه کروموزوم‏ها ‏جستجو کند. این آزمایش می‏تواند برخی از مشکلات کروموزومی را پیدا کند که در کاریوتایپینگ از دست می‏رود. نتایج می‏تواند در حدود 7 روز آماده شود.
• آزمایش DNA: این آزمایش برای بررسی جهش‏های ژنی معین با درخواست زوجین انجام می‏شود. به عنوان مثال، اگر شما و همسرتان حامل ژن فیبروز کیستیک هستید ، ممکن است بخواهید آزمایش تشخیصی پیش از تولد را برای این جهش خاص درخواست کنید.

نتایج متفاوت آزمایشات تشخیصی پیش از تولد به چه معناست؟

بیشتر اوقات، نتایج یک آزمایش تشخیصی منفی (نرمال) است. نتیجه منفی احتمال نمی‏ دهد که جنین دچار اختلال ژنتیکی نباشد. این فقط به شما می‏گوید که جنین اختلال خاصی را که برای آن آزمایش شده است، ندارد.

اگر نتیجه آزمایش تشخیصی مثبت باشد (نشان می‏دهد که جنین اختلال آزمایش شده را دارد)، متخصص زنان یا متخصص ژنتیک شما می‏تواند نتایج را توضیح داده و در مورد گزینه‏ ها ‏و گزینه های مدنظر شما راهنمایی کند. متخصص این اختلال می‏تواند به شما برای درک امید به زندگی این اختلال، در صورت وجود درمان و مراقبت های لازم برای فرزند شما کمک کند. گروه‏های پشتیبانی، مشاوران و مددکاران اجتماعی نیز می‏توانند به نگرانی‏های شما گوش دهند و به سوالات شما پاسخ دهند. ممکن است انجام آزمایش‏ های اضافی مانند سونوگرافی تخصصی برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد نقص انجام شود.

هنگام تصمیم گیری برای انجام آزمایش ژنتیکی پیش از تولد ، چه چیزی را باید در نظر بگیرم؟

این انتخاب شماست که آیا آزمایش پیش از تولد انجام می‏دهید یا خیر. اعتقادات و ارزش‏ های شخصی شما عوامل مهمی در تصمیم گیری برای انجام آزمایش پیش از تولد است.

فکر کردن در مورد اینکه اگر نتیجه آزمایش تشخیصی به نتیجه مثبت برسد، می‏ تواند مفید باشد. برخی والدین می‏ خواهند از قبل بدانند که آیا فرزندشان با یک اختلال ژنتیکی به دنیا خواهد آمد یا خیر. این به والدین فرصت می‏دهد تا در مورد این اختلال اطلاعات کسب کرده و برای مراقبت‏ های پزشکی که ممکن است کودک به آن نیاز داشته باشد برنامه ریزی کنند. اگر این اختلال بسیار جدی باشد و امید به زندگی کوتاه باشد، می‏توان مراقبت در بیمارستان را برای کودک برنامه‏ ریزی کرد. بعضی از والدین ممکن است تصمیم بگیرند در شرایط خاص بارداری را تمام کنند. والدین دیگر نمی‏ خواهند این اطلاعات را قبل از تولد کودک بدانند. آنها ممکن است تصمیم بگیرند که به هیچ وجه آزمایش خاصی انجام ندهند.

به خاطر داشته باشید که آزمایشات خاص فقط در بعضی از موارد در دوران بارداری قابل انجام است. آزمایشاتی که زودتر انجام می‏شوند در صورت مثبت بودن نتیجه آزمایش، به والدین فرصت بیشتری می‏دهند تا تصمیم‏گیری کنند. اگر ختم بارداری (سقط جنین) مورد توجّه قرار گیرد، انجام این کار در 13 هفته اول بارداری ایمن‏تر است.

چگونه می‏توانم از غربالگری پیش از تولد و آزمایش تشخیصی استفاده کنم؟

هر زن می‏تواند به جای غربالگری یا علاوه بر غربالگری، آزمایش تشخیصی را انجام دهد. فایده اصلی آزمایش تشخیصی به جای غربالگری این است که می ‏تواند تمام شرایط ناشی از یک کروموزوم اضافی و بسیاری از اختلالات دیگر را که در آن کروموزوم‏ ‏از دست رفته یا آسیب دیده است، تشخیص دهد. آزمایشات تشخیصی برای بسیاری از اختلالات ارثی نیز موجود است. مهمترین نقطه ضعف آزمایشات تشخیصی این است که این آزمایشات خطر سقط جنین را به همراه دارد. مشاور ژنتیک، می‏تواند شجره نامه خانواده شما را مطالعه کنند، آزمایش‏ های خاص را توصیه کرده و نتایج آزمایش را تفسیر کنند.

سرطان های ارثی پستان و تخمدان (HOBC)

سرطان‏های پستان و تخمدان جز شایع ترین بدخیمی ها در بین جمعیت زنان می باشند. بخش قابل توجهی از این سرطان ها وراثتی بوده و مستقیما توسط به ارث رسیدن یک ژن آسیب دیده ایجاد می شوند. اغلب موارد ابتلا به سرطان پستان و تخمدان ارثی بر اثر جهش در ژن های BRCA1 و BRCA2 ایجاد می شوند، با این حال جهش در سایر ژن ها نظیر ATM،CHEK2،RAD50 و TP53 نیز می تواند خطر ابتلا به سرطان سینه و تخمدان را افزایش دهد.

BRCA1 و  BRCA2 دو ژن از مجموعه ژنهای انسان هستند که وظیفه اصلی آنها کنترل سلامت DNA و ترمیم جهش ها و آسیب های وارده به DNA است. در مجموع این دو ژن مسئول بروز یک  چهارم کل سرطان های پستان وراثتی و حدود 5 تا 10 درصد از کل سرطان های پستان هستند. جهش های مضر BRCA1 وBRCA2 ممکن است از طریق یکی از والدین به فرد مبتلا به ارث رسیده باشند و در صورت ناقل بودن یک فرد ، با احتمال 50% جهش موجود به فرزندان  وی نیز انتقال خواهد یافت. 

چه زمانی می توان به وراثتی بودن سرطان پستان و تخمدان شک کرد؟

هر گاه در خانواده یکی یا چند حالت زیر اتفاق بیافتد احتمال ارثی بودن سرطان بیشتر است:

• سرطان (یعنی سرطان سینه یا تخمدان یا هردو) در مادر و دخترها
• سرطان در چند خواهر
•  سرطان در فامیل درجه دو ( مانند خاله-عمه و …)
• سرطان سینه در مردان
• سرطان دو طرفه در سینه و تخمدان و …

چه کسانی باید مورد بررسی های ژنتیکی قرار بگیرند؟

امروزه در خانواده هایی که بیش از دو نفر دچار سرطان سینه و یا تخمدان و یا هردو شده اند بهتر است فرد مبتلا مورد آزمایش ژنتیکی برای ژنهای فوق قرار گیرد، و بعد از مشخص شدن نوع جهش ژنی بقیه افراد به ظاهر سالم برای تعیین وضعیت خود مورد آزمایش قرار گیرند.

مزیت انجام آزمایشات ژنتیکی چیست؟

  با انجام آزمایش های ژنتیکی می توان افراد به ظاهر سالمی را شناسایی کرد که ناقل ژن معیوب هستند و به احتمال زیاد در آینده به سرطان پستان مبتلا می شوند. برای پیشگیری از ابتلا به سرطان پستان در این موارد می‌توان از روش های جراحی یا ترکیبات دارویی استفاده نمود. با استفاده از این روش ها خطر ابتلا به سرطان پستان در فردی که واجد ژن معیوب است به میزان قابل توجهی کاهش می یابد.

آزمایشگاه ژنتیک پزشکی نسل سالم در راستای شناسایی ناقلین جهش های این دو ژن آزمایش های تخصصی لازم را راه اندازی نموده و در حال حاضر این آزمایش ها را به صورت سرویس های ژنتیکی به مراجعین عرضه می نماید. البته بهتر است ابتدا مراجعین محترم تحت یک مشاوره ژنتیک استاندارد قرار گرفته و پس از فرآیند مشاوره ژنتیک در خصوص انجام آزمایش تصمیم لازم را بگیرند.در صورتی که جهشی در فرد بیمار شناسایی شود با استفاده از آن می توان سایر افراد در معرض خطر خانواده را نیز مورد بررسی قرار داده و وضعیت ناقلین آنها را نیز با هزینه ای به مراتب کمتر از فرد بیمار بررسی نمود.

سرطان روده :

سرطان روده ، چهارمین سرطان شایع در دنیا می باشد. برخی از ژن های ارثی می توانند خطر ابتلا به سرطان روده را افزایش دهند. یکی از عوامل ایجاد سرطان روده بزرگ ، داشتن سابقه ی خانوادگی این بیماری است. سرطان روده زمانی ارثی نامیده می شود که چند نسل از خانواده  دچار سرطان روده شده باشند. دو نوع مهم وشایع سرطان روده وراثتی، سرطان کولون ارثی بدون پولیپوز ( سندروم لینچ) و پولیپوز ادنوماتوز خانوادگی (FAB) می باشند. فرزندان کسانی که این ژن ها را دارند 50% شانس این که این بیماری را به ارث ببرند را دارند.

سندروم لینچ  HNPCC:

رایج ترین صورت سرطان روده ی وراثتی سرطان روده ی بدون پولیپوز است. افراد دارای HNPCC معمولا  تا قبل از 50 سالگی در آن ها سرطان گسترش می یابد، گرچه تمام افرادی که ژن HNPCC را به ارث برده اند دچار سرطان روده ی بزرگ نمی شوند ولی خطر ابتلای ان ها بسیار بالاست. حدود 80% افراد دارای HNPCC دارای ریسک بالاتری برای ابتلا به سرطان های مرتبط با سندروم لینچ مانند سرطان کلیه، تخمدان و روده ی کوچک هستند.

خانواده هایی که دارای ژن HNPCC هستند باید معیارهای خاصی را از خود نشان دهند که عبارتند از :

• حداقل سه عضو دچار سندروم لینچ
• حداقل دو نسل بعد با این نوع از سرطان
• دو نفر از خانواده دچار این سرطان خویشاوند درجه ی یک فردی باشند که دارای سندروم لینچ است.

سندروم پولیپوز ادنوماتوز خانوادگی FAP

پولیپوز ادنوماتوز فامیلی (FAP) یک بیماری نادر است که با حضور بیش از صدها یا هزاران پولیپ روده ایی خوش خیم یا رشد در روده بزرگ و دستگاه تنفسی فوقانی مشخص می شود. تصور می شود که در حدود 1% از افراد مبتلا به سرطان کلورکتال دارای این سندروم باشند. پولیپ ها در اوایل زندگی رخ می دهد. در حالی که 95% از افراد مبتلا به پولیپ های FAP در سن 35 سالگی هستند. بیشتر موارد FAP  ارثی هستند. اگر روده ی بزرگ توسط جراحی برداشته نشود، به احتمال 100% برخی از این پولیپ ها در حدود 40 سالگی به سرطان روده تبدیل شود.

بیماری های متابولیک ارثی

متابولیسم فرایندی است که طی آن بدن انسان از غذاهایی که می خورد انرژی کسب می کند. غذا از پروتئین، کربوهیدرات و چربی ساخته شده است. مواد شیمیایی در سیستم گوارش از شکستن مواد غذایی تولید می‏شوند.

ناهنجاری متابولیکی زمانی اتفاق می افتد که واکنش های شیمیایی در بدن به صورت غیر نرمال انجام شوند و فرایند متابولیسم را آشفته کنند. گروه های مختلفی از ناهنجاری های متابولیکی وجود دارد بعضی ها روی شکستن آمینواسیدها، کربوهیدرات ها و چربی ها اثر می گذارند و گروه دیگر بیماری‏های میتوکندریایی هستند که روی بخش هایی از سلول  که انرژی تولید می کنند اثر می گذارند.

ناهنجاری متابولیکی زمانی اتفاق می افتد که واکنش های شیمیایی غیرطبیعی در بدن، فرایند متابولیکی بدن را تغییر دهند که می تواند به عنوان یک آنومالی ژنی منفرد ارثی تعریف شود. اکثرا به عنوان بیماری اتوزومال مغلوب است.

بسیاری از این اختلالات به صورت اتوزومال مغلوب به ارث رسیده اند ، مانند بیماری Niemann-Pick و بیماری Gaucher ، و تعداد کمی از آنها به صورت مغلوب وراثتی مرتبط با X مانند بیماری فابری و سندرم هانتر (MPS II) به ارث می برند. در بیشتر این اختلالات ، به دلیل تجمع مواد طبیعی که بعداً سمی می شوند ، یا اثرات کاهش توانایی در سنتز ترکیبات اساسی ، مشکلاتی بوجود می آید.

بیماری های متابولیک ارثی بیماری هایی هستند که در آنها هضم نهایی یک یا چند ماده غذایی مانند پروتئین، قند یا چربی در بدن نوزاد از بدو تولد مختل می شود و در نتیجه کودک نمی تواند از این مواد غذایی برای رشد و تکامل استفاده کند. بنابراین این گروه از مواد غذایی که به طور معمول برای رشد و تکامل کودکان مفید هستند، برای سلامتی این کودکان خطرناک می شوند و حالت سمی پیدا می کنند و بر بسیاری از اندام های بدن او از جمله مغز، کبد و قلب تاثیر منفی می گذارند.

علائم بیماری‏های متابولیک ارثی

برخی از علائمی که می تواند با اختلالات متابولیکی ایجاد شود بی حالی، کاهش وزن، زردی و تشنج است. علائم بیان شده بسته به نوع اختلال متابولیکی متفاوت است. چهار دسته از علائم وجود دارد: علائم حاد، علائم حاد دیررس، علائم عمومی پیشرونده و علائم دائمی.

انواع

کلاسهای اصلی اختلالات متابولیک عبارتند از:

عدم تعادل اسید پایه

بیماری های متابولیک مغز

اختلالات متابولیسم کلسیم

اختلالات ترمیم- نقص DNA

اختلالات متابولیسم گلوکز

هایپرلاکتاتمی

اختلالات متابولیسم آهن

اختلالات متابولیسم چربی

سندرم سوء جذب

سندرم متابولیک X

خطای متابولیسم در نوزادان

بیماریهای میتوکندری

اختلالات متابولیسم فسفر

پورفیریاس

نواقص پروتئازي

بیماری های پوستی متابولیک

سندرم اتلاف

عدم تعادل آب و الکترولیت

نشانه های بیماری متابولیک نوزادی شامل خواب آلودگی، بی حالی، شل بودن و ناله کردن، بی قراری، استفراغ مکرر، خوب شیر نخوردن، مکیدن ضعیف کودک و امتناع از خوردن، اختلال در تنفس یا به سختی نفس کشیدن، بوی خاص و غیر متعارف ادرار و سایر ترشحات بدن، حال عمومی بسیار بد، تشنج و کاهش هوشیاری و استفراغ  می باشد. برخی از بیماری های متابولیک، دیرتر از زمان غربالگری قابل تشخیص هستند؛ بنابراین نشانه‏های احتمالی این بیماری ها را باید شناخت و با پزشک خانواده در مورد آنها مشورت کرد.

اختلالات متابولیک ارثی یکی از دلایل اختلالات متابولیک است و هنگامی رخ می دهد که یک ژن معیوب باعث نقص آنزیم شود.

این بیماری ها ، انواع زیادی دارند، به عنوان خطاهای ذاتی متابولیسم شناخته می شوند. بیماریهای متابولیک همچنین می توانند در شرایطی که کبد یا لوزالمعده به درستی عملکرد نکنند، ایجاد شوند.

اختلالات متابولیک می تواند در بدو تولد وجود داشته باشد و با غربالگری روتین بسیاری از آنها شناسایی می‏شود. اگر یک اختلال متابولیکی زود تشخیص داده نشود، ممکن است بعد از ظهور علائم، در زندگی تشخیص داده شود. آزمایشات خاص خون و DNA می تواند برای تشخیص اختلالات متابولیک ژنتیکی انجام شود.

غربالگری اختلال متابولیک در نوزادان با روشهای زیر قابل انجام است:

آزمایش خون

تست پوست

تست شنوایی

غربالگری نوزادی بیماری‏های متابولیک ارثی

همه نوزادان باید در هنگام تولد، از سه تا پنج روزگی برای تشخیص به موقع و شروع درمان مناسب برخی از این بیماری‏ها غربالگری شوند. اکثر بیماری‏های متابولیک ارثی، اغلب به صورت ژنتیکی و از پدر و مادر ناقل، اما به ظاهر سالم به نوزاد منتقل می شوند و احتمال بروز آنها در ازدواج های فامیلی نیز بیشتر است. از جمله بیماری‏های شایع متابولیک می‏توان به بیماری پی کی یو ام اس یو دی، گالاکتوزمی و متیل مالونیک اسیدمی اشاره کرد.

روش‏های تشخیص بیماری‏های متابولیک ارثی

 امروزه با روش NGS  (تعیین توالی نسل دوم) می‏توان اکثر بیماری‏های متابولیک حتی موارد ناشناخته را از نظر ژنتیکی تشخیص داد. در برخی از این بیماری‏ها در صورت تشخیص به موقع در دوران نوزادی غربالگری نوزادی می‏توان با درمان مناسب و محدودیت‏های رژیم غذایی از بروز معلولیت و عقب ماندگی ذهنی پیشگیری کرد.

 در آزمایش غربالگری نوزادی 48 تا 72 ساعت پس از تولد نوزاد، چند قطره خون پاشنه نوزاد روی کاغذ مخصوص آزمایشگاه جمع آوری شده، پس از آن این نمونه خون به آزمایشگاه غربالگری نوزادان ارسال می شود. این آزمایش ها بسیار ساده و بدون خطر بوده، نتایج آن نیز در زمان کوتاهی به دست می آید.

به دلیل شیوع نسبتاً زیاد بیماری های متابولیک در کشور که ازدواج های خویشاوندی نیز از مهم ترین علل آن بشمار می رود و از سوی دیگر وجود درمان برای بعضی از آن ها و در دسترس بودن روش های پیشگیری و درمان های جدید، این گروه از بیماری ها از اهمیت ویژه ای برخوردارند که ضمن آشنایی خانواده ها و پزشکان با این بیماری ها می بایست، نسبت به تشخیص به موقع و درمان آن ها اقدام کرد. بعد از انجام آزمایشهای ژنتیک  بیماری متابولیک می توان با تشخیص پیش از تولد در دوران بارداری  از بروز تولد فرزند مبتلا پیشگیری نمود  یا با استفاده از روش PGD (تشخیص پیش از لانه گزینی)  صاحب فرزند سالم شد.

انتخاب مناسب ترین آزمایش های ژنتیکی و همچنین تفسیر نتایج باید با در نظر گرفتن علائم بالینی در هر مورد با دقت انجام شود. این مهم است که به دنبال ترکیبی از تغییرات ژنتیکی در ژن ها و همچنین بررسی ارتباط هر یک از نشانگرهای زیستی با جزئیات باشید. این نیز به ویژه برای درک ویژگی های بالینی بیماران تحت درمان با آنزیم مفید است.

بزرگترين ايراد در روش‌های سنتی غربالگری، درصد بالای نتايج مثبت و منفی کاذب و در تست‌های تشخیصی احتمال سقط جنين به علت تهاجمی بودن روش نمونه‌گيری است، که انجام تست NIPT را در اولویت قرار می دهد(در ادامه بخوانید).
برای هر خانم باردار احتمال داشتن فرزندی با نقایص مادرزادی وجود دارد که با انجام تست های غربالگری می توان تا حد زیادی از بروز آن جلوگیری کرد.
نقایصی که در تست های غربالگری دوران بارداری بررسی می شوند عبارتند از:
اختلالات کروموزومی از قبیل تری زومی 21 یا سندرم داون و تریزومی 13 و تریزومی 18.
اختلالات ساختمانی از قبیل نقص باز لوله عصبی (ONTD) و نقایص قلبی.
سندرم داون یک اختلال کروموزومی مادرزادی می باشد. شخصی که سندرم داون دارد علاوه بر اینکه دارای چهره مشخص و متفاوتی می باشد دچار ناتوانی در یادگیری و مشکلات پزشکی نیز هست.هیچ درمانی برای سندرم داون وجود ندارد و تا آخر عمر همراه فرد می باشد.
شیوع سندرم داون در حدود 1 به 700 در بارداری‌ها است. هر شخصی ممکن است نوزادی با سندرم داون داشته باشد اما هرچه سن مادر بیشتر باشد خطر داشتن چنین نوزادی بیشتر می شود. به طور مثال برای یک زن 20 ساله احتمال به دنیا آوردن بچه ای با سندرم داون 500/1 است. این احتمال برای یک زن 35 ساله 270/1 خواهد بود. به هر حال اکثر نوزادان مبتلا به سندرم داون از زنان جوان متولد می شوند به خاطر اینکه تعداد زایمان ها در این سنین بیشتر است.
سندرم داون در دوران بارداری از طریق تست های غربالگری و تشخیصی قابل شناسایی می باشد.

تست های غربالگری دوران بارداری
1)غربالگری سندروم داون در سه ماه ی اول
2)غربالگری سندروم داون در سه ماه ی دوم
3)غربالگری تلفیقی(Integrated)
4)غربالگری متوالی(Sequential)
5)تست NIPT
غربالگری سندروم داون درسه ماه ی اول
غربالگری سه ماهه اول بارداری یک تست ترکیبی شامل سونوگرافی و آزمایش سرم خون مادر است که نتیجه ی آن بر اساس سن مادر محاسبه می شود. این غربالگری در سه ماهه اول بین هفته 11 تا 14 بارداری قابل بوده و به وسیله آن ریسک سندرم داون (تریزومی 21) و تریزومی 13 و 18 محاسبه می‌گردد.

در سونوگرافی، تجمع مایع پشت گردن جنین یا ( Nuchal translucency)NT اندازه‌گیری می‌شود.در واقع در این قسمت ممکن است علامتی برای بروز سندرم داون باشد.
الف) (NT) Fetal Nuchal Translucency
افزایش ضخامت بافت نرم خلف گردن شناخته شده ترین و پر استفاده ترین ماركر است كه بسیار زود قابل تشخیص بوده و هم اكنون در الگوریتم های غربالگری بسیاری از برنامه های ملی جای دارد. ثابت شده است كه با اندازه گیری میزان ترانسلوسنسی چین خلفی گردن در جنین در نمای مید ساژیتال در فاصله هفته 10- 13 بارداری می توان وجود ادم میان بافتی را كه یکی از علایم تشخیصی به نفع سندرم داون می باشد تشخیص داد. چنانچه این اندازه از 3 میلی متر بیشتر باشد ارزش دارد. البته باید توجه داشت كه تنها در نیمی از موارد افزایش قابل توجه ضخامت چین خلف گردن، جنین مبتلا به تریزومی 21 می باشد. علل دیگری مانند Cystic Hygroma یا نقایص قلبی نیز موجب ایجاد چنین نمایی می شوند كه باید در هنگام بررسی های تکمیلی در نظر گرفته شده و افتراق داده شوند.
ب- عدم تشکیل یا هیپوپالزی استخوان بینی Nasal Bone (NB) جنین در بارداری یکی از علایم كمك كننده است.
ج- نارسایی دریچه سه لتی ( Tricuspid Regurgitation ) و مشاهده وجود ناهنجاری در شکل امواج داپلر مجرای وریدی Ductus Venosus Flow)) هر دو از علایمی هستند كه مشاهده آنها احتمال وجود این بیماری را در جنین تقویت می كند.
در سونوگرافی جنین مبتلا به تریزومی 21 ، در 75 درصد موارد افزایش ضخامت لوسنسی پشت گردن(NT) و در 60 تا 70 درصد موارد فقدان استخوان بینی مشاهده می شود. (تصاویر 1 و 2) از سال 2001 مشخص شد که در 60 تا 70 درصد جنین های مبتلا به تریزومی 21، استخوان بینی در سن بارداری 11 هفته تا 13 هفته و 6 روز، قابل مشاهده نیست.

تصویر 1ـ جنین با تجمع مایع زیر جلدی در ناحیه پشت گردن . Dr Eva Pajkrt, University of Amsterdam

تصویر 2- سونوگرافی یك جنین مبتلا به تریزومی 21 با افزایش ضخامت NT و فقدان استخوان بینی. تصویر ـ 2تصویر

در آزمایش سرم، دو ماده PPAP-A و free hCG در خون مادر اندازه‌گیری می‌شود.
1) Pregnancy Associated Plasma Protein A ( PAPP-A
گلیکوپروتئین دارای مولکول های درشت با منشاء جفت است و غلظت آن در طول مدت یك بارداری طبیعی بطور ثابت افزایش می یابد. ثابت شده كه كاهش قابل توجه این ماده با اختالالات كروموزومی در جنین به خصوص سندرم داون مرتبط است و این همبستگی در هفته 14-10 به حداكثر خود می رسد.
2)Free β hCG or Total hCG
این هورمون كه در دوران بارداری ابتدا با منشاء جسم زرد و سپس كوریون و جفت ترشح می شود با ترشحی افزاینده به حداكثر مقدار خود در هفته 10 بارداری می رسد ( IU/L 200.000-100.000 ) و سپس در اوایل سه ماهه دوم افت نموده و در هفته 18 به غلظتی در حدIU/L 20000 می رسد. تركیبات مختلف این هورمون یعنی Free B HCG و Intact or Total HCG را می توان در غربالگری سندرم داون اندازه گیری نمود ولی باید توجه داشت كه عملکرد هر كدام بسته به هفته بارداری كه در آن اندازه گیری می شوند، متفاوت است. نشان داده شده كه اندازه گیری Free B HCGدر هفته 11تا پایان هفته 13 بارداری بیشترین ارزش تشخیصی را در مورد سندرم داون دارد و در تركیب با سایر ماركرهای سه ماهه اول قدرت تشخیص 3-2 % از hCG Totalبالاتر است . این اثر در هفته 13 برعکس می شود یعنی ارزش تشخیصی فرم كامل این هورمون قوی تر می گردد. در بارداری با جنین مبتلا به سندرم داون مقدار آن بالاتر از حد مورد انتظار می باشد.
مجموع نتایجNT ، میرکر های سرم خون مادر و سن مادر با یکدیگر تفسیر شده و یک ریسک عددی بدست می‌آید که بر اساس آن می‌توان تصمیم گرفت که قدم بعدی چیست.
در غربالگری سه ماهه اول بارداری قدرت تشخیص سندرم داون در حدود 84% است یعنی با استفاده از آن 84% موارد سندرم داون را می‌توان تشخیص داد و 16%موارد بدون تشخیص مانده و نوزادان، بیمار به دنیا می‌آیند.
شایان ذکر است که وقتی ضخامت NT افزایش دارد، جنین ممکن است نقص قلبی یا شرایط ژنتیکی دیگری داشته باشد در این شرایط پزشک شما ممکن است آزمایشات تکمیلی دیگری در هفته 20 بارداری برای شما پیشنهاد کند.
غربالگری سندرم داون در سه ماهه دوم بارداری

این غربالگری که کوآدمارکر یا کوآد راپل یا به اختصار کواد نامیده می‌شود برای غربالگری سندرم داون، تریزومی 18 و نقص لوله عصبی (ONTD) و سندرم 3SLO انجام می‌شود.در این تست چهار ماده آلفافتوپروتئین، استریول آزاد، hCG و Ingibin A در خون مادر اندازه‌گیری می‌شوند..
(unconjucated Estriol) uE3
مسیر متابولیك تولید این هورمون، آدرنال، كبد جنین و بافت جفت را درگیر می كند. دی هیدرواپی آندوسترون سولفات تولید شده در آدرنال جنین در كبد به فرم هیدروكسیله تبدیل می شود كه در نهایت در بافت جفت متابولیزه شده و به استریول تبدیل می گردد. بخشی از این استریول وارد جریان خون مادر می شود و با توجه به اینکه تمامی مقدار استریول غیركونژوگه در سرم مادر منشاء جنینی دارد می توان از تعیین مقدار آن در غربالگری سندرم داون استفاده نمود. در بارداری با جنین مبتلا به سندرم داون مقدار آن پایین تر از حد انتظار می باشد.

Alpha-Fetoprotein) AFP (
ابتدا در كیسه زرده و سپس در كبد جنین تولید و از راه جفت وارد جریان خون مادر می شود. مقدار این پروتئین در خون مادر در سه ماهه دوم افزایش می یابد. در بارداری با جنین مبتال به سندرم داون مقدار آن كمتر از حد معمول و مورد انتظار می باشد.

(Dimeric Inhibin –A) DIA
گلیکوپروتئین دایمریك متشکل از دو زنجیره آلفا و بتا است كه از تخمدان ها و جفت ترشح می شود با افزایش سن بارداری به خصوص در سه ماهه آخر عمدتا منشا جفتی دارد. در موارد ابتلا جنین به سندرم داون مقدار این ماده در خون مادر افزایش می یابد
این تست معمولاً بین هفته 15 تا 18 بارداری انجام می‌شود. قدرت تشخیص تست کوآدمارکر حدود 80% موارد برای سندرم داون است.
شایان ذکر است که آزمایش AFP که در تست کواد انجام می‌شود نقص لوله عصبی (ONTD) را در 80% موارد غربال می‌کند.دقت داشته باشید که این تست فقط در سه ماهه دوم ارزش دارد

غربالگری تلفیقی(Integrated)
نتایج بدست آمده برای غربالگری سه ماهه اول و سه ماهه دوم می‌تواند به صورت ترکیبی به کار برده شود تا قدرت تشخیص سندرم داون افزایش پیدا کند.در این صورت قدرت تشخیص سندرم داون به بیشتر از 90% می‌رسد.نتیجه نهایی، تا انجام و تکمیل آخرین مرحله (تست کوآد) آماده نمی‌شود. در واقع سنوگرافی و آزمایش خون مرحله اول در بین هفته 11 و 14 بارداری و آزمایش خون مرحله دوم بین هفته 15 تا 18 صورت می‌گیرد. قدرت تشخیص این تست 90 درصد و نتایج مثبت کاذب 4 درصد می باشد.
غربالگری متوالی (sequential)
در این روش ابتدا غربالگری سه ماهه اول انجام می‌شود و براساس نتایج غربالگری سه ماهه اول، خانم‌های باردار به سه دسته ریسک پایین، ریسک متوسط و ریسک بالا تقسیم می‌شوند.زنان با ریسک بالا برای انجام آزمایشات تشخیصی تهاجمی فرستاده می‌شوند. آنهایی که ریسک پایین دارند احتیاجی نیست که تست غربالگری یا تشخیصی دیگری در موردشان اجرا شود و فقط زنانی که دارای ریسک متوسط باشند، کاندید انجام غربالگری مرحله دوم (کوآد) هستند. این نوع غربالگری درص مثبت کاذب بیشتری دارد.
تست NIPT
در طول 30 سال گذشته بیشترین تحقیقات بردستیابی به روشهای غیر تهاجمی شناسایی جنین مبتلا بر اساس جداسازی و بررسی سلولهای جنینی در جریان خون مادر متمركز شده است. توالی های DNA آزاد جنین از هفته چهارم بارداری در خون مادر قابل جداسازی است. این مقدار با افزایش هفته های بارداری بیشتر شده و تا 10 درصد میزان DNA آزاد درپلاسما ی مادر می رسد. مدت زمان پایداری آنها در خون مادر بسیار محدود بوده و نیمه عمری در حد 16 دقیقه دارند. پس از زایمان كلیه توالی های جنینی ظرف مدت 2 ساعت از خون مادر پاك می شوند. امروزه می توان با استفاده از روش های sequencing كه به دو صورت Massive parallel shotgun یا Targeted انجام می گیرد، Fetal cell /DNA را از خون مادر جدا نموده و برای استفاده های تشخیصی مورد بررسی قرار داد. حساسیت و ویژگی بسیار بالا این روش موجب شده تعداد موارد درخواست انجام آن در غربالگری مادران باردار به طور قابل ملاحظه ای افزایش یابد
مزایای تستNIPT
• حساسیت واختصاصیت بالا : مطالعات بر روی جمعیت‌های بزرگ ویژگی و حساسیت بیشتر از 99 درصد را نشان داده است.

• غیرتهاجمی بودن: برای انجام آزمایش فقط به چندمیلی ‌لیتر از خون مادر احتیاج است و خطر سقط ناشی از نمونه برداری متوجه مادر نمی باشد.

• تشخیص زود هنگام: آزمایش ازهفته دهم بارداری قابل انجام بوده و این زمان به تصمیم‌گیری بهتر در نحوه ی مدیریت بارداری کمک می‌کند.

• با توجه به بررسی کروموزم های جنسی X و Y در این آزمایش، جنسیت جنین هم با حساسیت حدود 98 درصد قابل تشخیص است.

شایان ذکر است که اگرچه تا سال 2013 اکثر تحقیقات بر روی مفید بودن این تست در مورد بارداری‌های پرخطر انجام گرفته ولی در سال 2014 دو مرکز بسیار معتبر یعنی کالج ژنتیک پزشکی امریکا (ACMG=American college of medical genetic) و کالج سلطنتی بیماری‌های زنان و زایمان (RCOG= Royal College of Obstetrics & Gynecology) و همچنین پروفسور Kypros Nicolaides کاربرد NIPT را به عنوان یک تست غربالگری با حساسیت بالا پیشنهاد کرده‌اند.
انجمن متخصصین زنان و زایمان امریکا ACOG و انجمن بین المللی تشخیص پیش از تولد ISPD به همراه گروه های دیگری از متخصصین، معتقدند که انجام NIPT یکی از انتخاب های در دسترس برای همه زنان باردار است.
مواردکاربرد
• خانم های بارداری که نتیجه تست غربالگری آنها مثبت شده است.
• زنان با سن بیشتر از 35 سال
• زنان بارداری که در بررسی های سونوگرافی پرخطر تشخیص داده شده اند.
• کسانی که سابقه قبلی حاملگی با اختلالات کروموزومی دارند.
• فردی که از طریق IVF باردار شده و یا قبلا سقط جنین تکراری داشته است.
• به عنوان یک تست غربالگری باقدرت تشخیص بسیار بالا، برای کسانی که نمی‌خواهند میزان ریسک منفی کاذب، در روش‌های رایج غربالگری را بپذیرند.
• یک انتخاب به عنوان یک تست تأییدی برای زنانی که قادر به پذیرش خطر روش‌های تهاجمی نیستند، و یا از نحوه نمونه‌گیری در روش‌های تهاجمی وحشت دارند.
• یک انتخاب برای مواردی که کشت سلولی با شکست مواجه می‌شود.
پیشنهادات
• خانم‌های باردار باید قبل از تصمیم‌گیری در مورد انتخاب روش مورد استفاده برای غربالگری و یا تأیید نتیجه مثبت (پرخطر) در روش‌های رایج غربالگری، مورد مشاوره قرار گرفته و از مزایا و معایب همه روش‌های موجود مطلع گردند.
• کاربرد این تست برای کسانیکه از نحوه نمونه گیری روشهای تهاجمی وحشت دارند.
• انجام تستNIPT برای زنانی که نمی توانند خطر سقط در روشهای تهاجمی را بپذیرند مانند زنانی که پس از درمان‌های طولانی و پرهزینه و یا در سنین بالا باردار شده‌اند.

پشتوانه ی علمی و روش انجام تست NIPT
میزان بروز اختالت عمده ای كه در هنگام تولد آشكار هستند، 3-2 درصد است. این اختلالات عامل بخش قابل توجهی از مرگهای دوره نوزادی محسوب می شوند. بیش از یك چهارم تمام پذیرش های بیمارستانی گروه سنی كودكان مربوط به اختالالت ژنتیكی است. اختلالات كروموزمی جایگاه مهمی در بررسی اهمیت بیماریهای ژنتیكی دارند و عامل 50 درصد مرگهای رویان، 7-5 درصد موارد مرگ جنین و 11-6 درصد موارد مرده زایی و مرگ نوزادان محسوب می شوند. همچنین در 9.0 درصد نوزادانی كه زنده متولد می شوند وجود دارند. انواع تریزومی ها مسئول حدود 25 درصد سقط ها و 4 درصد مرده زایی هستند. دراكثر موارد تریزومی های اتوزوم، علت تریزومی عدم جدایی كروموزوم ها در جریان میوز است كه در این حالت یكی از اتفاقات زیر رخ می دهد:1 )كروموزومها قادر به جفت شدن نیستند2 )كروموزومها به درستی جفت می شوند، اما پیش از موعد از یكدیگر جدا می شوند، و یا 3 )كروموزومها قادر به جدا شدن از هم نیستند. خطر تریزومی با باالرفتن سن مادر افزایش می یابد. با توجه به این كه تریزومی 21 شایع ترین تریزومی غیركشنده است، بیشتر از همه در كانون توجه برنامه های غربالگری ژنتیكی، قرار گرفته است. خطر ابتال به سندرم داون با افزایش سن مادر افزایش می یابد. با توجه به باالتر رفتن سن ازدواج و سن مادر در زمان حاملگی، غربالگری سندرم داون به عنوان یكی از برنامه های مهم و ضروری جهت اجرا و ادغام در نظام سلامت كشور حائز اهمیت می باشد. ریسک ابتلا جنین به سندرم داون با افزایش سن زیاد می شود، به طوری که یک خانم 45 ساله دارای ریسک 1 به 35 است.مبتلایان به سندروم داون عقب مانده ذهنی بوده و می توانند عمر بیشتر 50 سال داشته باشند. تریزومی های 13 و 18 نیز مانند سندرم داون در سه ماهه اول و دوم شایع تر از موقع زایمان بوده و به میزان زیادی سقط خود به خودی در آنها اتفاق می افتد. مبتلایان به تریزومی 18 و 13 دارای عمرکوتاه مدتی بوده و فقط 5 تا 10 درصد آنها تا یک سالگی زنده می مانند.
درطی دو دهه اخیر روش‌های مختلفی شامل اندازه‌ گیری مارکرهای شیمیایی و پارامترهای سونوگرافی و همچنین ترکیب این دو باهم، برای غربالگری سندرم داون ابداع شده است، اما به علت اشکالات موجود دراین روش‌ها، دانشمندان همیشه به دنبال یافتن روش‌هایی بهتر بودند.
بزرگترين ايراد در روش‌های سنتی غربالگری، درصد بالای نتايج مثبت و منفی کاذب و در تست‌های تأئيدی احتمال سقط جنين به علت تهاجمی بودن روش نمونه‌گيری است.
درروش NIPT بدون نياز به سلول‌های بافت جفت (CVS) يا نمونه‌گيری از مايع آمنيوتيک (آمنيوسنتز)، ازچند ميلي ليتر خون وريدی مادر استفاده شده و درصد موارد مثبت و منفی کاذب نيز به ميزان کمتر از 1 درصد کاهش می‌يابد.
اصـول این روش برپایه اندازه گیریDNA آزاد در پلاسمای مادر (cell free DNA) است که ازسلول‌های جفت آزاد می شوند. صاحب نظران، این کشف را انقلابی در علوم پرناتولوژی می دانند که در صورت ارزان تر شدن، این تست جایگزین روشهای رایج غربالگری گردد.

در آزمایشNIPT ابتدا پس از استخراج DNA آزاد در پلاسمای مادر که شامل فراگمنت های DNA جنین و DNA مادر است با استفاده از تکنولوژی های نسل جدید Next Generation sequencing ، تعیین توالی شده سپس با استفاده از محاسبات و نقشه برداری‌های بیوانفورماتیک تعداد کروموزم‌های جنین محاسبه می‌شود
باید توجه داشت که نیمه عمر DNA جنین که وارد خون مادر می شود بسیار کوتاه بوده و درکمتر از 2 ساعت بعد از تولد از خون مادر محو می‌گردد، بنابراین بارداری‌های قبلی اختلالی درنتیجه تست ندارد.
برای جلوگیری از کاهش میزان DNA، خون مادر در لوله‌های حاوی ماده مخصوصی گرفته می‌شود که مقدار DNA را ثابت نگه می‌دارد.
باید توجه داشت که هنوز در مورد کسانی که نتیجه تست cell free DNA آنها مثبت (پرخطر) می‌شود باید تست تأییدی مانند CVS یا آمنیوسنتز انجام شود، ولی با توجه به درصد مثبت کاذب بسیار پایین، تعداد مواردی که نیاز به این کار می‌باشد بسیار اندک خواهد بود.

تست NIPT به هر خانم باردار که درخواست انجام دقیق ترین تست غربالگری را برای فرزند آینده ی خود دارد، پیشنهاد می شود.

تست غیر تهاجمی پیش از تولد یا Non Invasive Prenatal Testing) NIPT) در نسل سالم، دارای سه ویژگی مهم :1) حساسیت و اختصاصیت بالا 2) تشخیص زودهنگام 3) جوابدهی سریع می باشد(در ادامه بخوانید).
چرا تست NIPT لازم است؟
دوران بارداری، یکی از دوران با اهمیتی است که نگرانی‌های زیادی درباره‌ی سلامت جنین و مادر در این دوران وجود دارد. بنابراین تعیین وضعیت سلامتی جنین، یکی از مهمترین کارهایی است که باید انجام گیرد. یکی از اقداماتی که در این دوران صورت می گیرد انجام آزمایشات غربالگری است. آزمایش غربالگری روشی است که به‌ کمک آن، مادران باردار می توانند از وضعیت ابتلای جنین خود به بیماری‌های مادرزادی و نواقص احتمالی آگاه می‌شوند.
به‌ طور کلی تمرکز برنامه‌های غربالگری دوران بارداری بر روی تشخیص اختلالات کروموزمی شامل تری زومی21 ( سندروم داون ) ، تریزومی18 (سندروم ادوارد)، تریزومی13 (سندروم پاتو) و اختلالات رشد لوله عصبی جنین است.
آزمایش‌های غربالگری معمولا غیر تهاجمی بوده ، البته در صورت نیاز پزشک دستور انجام آزمایشات تهاجمی را خواهد داد.
در روش‌های تهاجمی، فشار روحی قابل توجه به مادر، دردناک‌بودن روش نمونه‌گیری و ریسک عفونت‌های داخل رحمی قابل ذکر هستند. اصولا انتخاب بین تست‌های سنتی غربالگری که در آن احتمال خطا بالاست و روش‌های تهاجمی که احتمال سقط جنین را به همراه دارند برای زنان باردار کار دشواری است اما با ظهور روش‌های جدیدغربالگری مانند NIPT ریسک های ذکر شده وجود نخواهد داشت.
تست NIPT چیست؟
تست cell free fetal DNA یا (cffDNA) یا Non Invasive Prenatal Testing یا (NIPT) یک تست غربالگری غیر تهاجمی قبل از تولد برای غربال اختلالات کروموزومی شایع از قبیل تریزومی 21 (سندرم داون) ،تریزومی 18 ( سندرم ادوارد) و تریزومی 13 ( سندرم پاتو) انجام می گیرد. در این تست همچنین جنسیت جنین با حساسیت بالا مشخص می شود.
اصول این روش بر پایه اندازه گیری DNA آزاد جنین در خون مادر است که از سلول های جفت آزاد می شوند. منشاء cffDNA از سلولهای تروفوبلاست جفت بوده و بدنبال پوسته ریزی سلولهای جفتی وارد گردش خون مادر می شود و 13- 3 درصد کل DNA آزاد گردش کننده در خون مادر را تشکیل می دهد. cffDNA درهفته 7 بارداری در خون مادر ظاهر شده و بلافاصله بعد از تولد از گردش خون وی پاک می شود، طوری که 2 ساعت پس از زایمان دیگر در خون مادر قابل تشخیص نمی باشد.

نحوه انجام تست NIPT
برای انجام تست NIPT نمونه توسط سرنگ از خون مادر گرفته می شود و نمونه برای یافتنDNA آزاد جنین (cffDNA) مورد ارزیابی قرار می گیرد.
مزایای انجام تست NIPT
غیر تهاجمی بودن:
به دلیل اینکه در این روش نمونه گیری از نمونه پرز جنینی یا مایع آمنیوتیک صورت نمی¬گیرد و نمونه گیری تنها از خون مادر انجام می شود بنابراین احتمال سقط جنین و یا آسیب به آن وجود ندارد. شایان ذکر است که در روش‌های تهاجمی، فشار روحی قابل توجه به مادر، دردناک‌بودن روش نمونه‌گیری و ریسک عفونت‌های داخل رحمی قابل ذکر هستند. اصولا انتخاب بین تست‌های سنتی غربالگری که در آن احتمال خطا بالاست و روش‌های تهاجمی که احتمال سقط جنین را به همراه دارند برای زنان باردار کار دشواری است اما با ظهور روش‌های جدیدغربالگری مانند NIPT ریسک های ذکر شده وجود نخواهد داشت.
حساسیت و صحت بالای تست:
تستNIPT نسبت به سایر تست های غربالگری دارای نتایج مثبت کاذب و منفی کاذب کمتری می باشد. در این روش DNA آزاد با منشاء مادر (cfmDNA) از DNA آزاد موجود در گردش خون مادری با منشاء جنینی (cffDNA)تفکیک می شود؛ بنابراین حساسیت و اختصاصیت این روش جهت بررسی اختلالات کروموزوم های 21، 18 و 13به بالای 99.9 درصد می رسد .
تشخیص زود هنگام:
این آزمایش بعد از هفته 10 بارداری قابل انجام است و در صورت وجود هرگونه ناهنجاری فرصت تصمیم گیری درست را به فرد می دهد.
جوابدهی سریع: جواب آزمایش طی 3 تا 7 روز کاری آماده می شود.
تعیین جنسیت جنین: با توجه به بررسی کروموزم های جنسی X و Y در این آزمایش، جنسیت جنین هم با حساسیت حدود 98 درصد قابل تشخیص است.

مقایسه ی روش های غربالگری موجود با تست غربالگری NIPT
نام تست میزان دقت مثبت کاذب زمان دسترسی
غربالگری سه ماهه ی اول <85% 5% قابل انجام از هفته ی11 غربالگری سه ماهه ی دوم <80% 5% قابل انجام از هفته ی 15 غربالگری تلفیقی سه ماهه ی اول و دوم <90% 4% قابل انجام از هفته ی 15 تستNIPT >99.9% <1% قابل انجام از هفته ی 10
انجام تست به چه افرادی توصیه می شود
• سن بالای 35 سال مادر
• وجود هر گونه نتیجه غیر طبیعی در سونوگرافی (افزایش NT )
• وجود نتایج غیر نرمال در تست های غربالگری سرم
• عدم انجام تست های روتین غربالگری تا 22 هفتگی به هر دلیل و یا وجود یک یافته سونوگرافیک غیرطبیعی از هفته 22 به بعد
• وجود سابقه آنوپلوئیدی در خانواده (حاملگی آنوپلوئید در گذشته) و یا والدین حامل ترانسلوکاسیون روبرتسونین‌ (جابجایی بالانس خطر ساز برای تریزومی 13 یا 21)
• زنانی که تمایلی به پذیرش خطر روش های تهاجمی مانند آمینوسنتز و یا CVS را ندارند.
• زنانی که سابقه سقط مکرر دارند .
• زنانی که از طریق IVF باردار شده اند.
• زنان باردار که درخواست انجام دقیق ترین تست غربالگری را دارند.

اعلام نتایج تست
مقادیر نسبی کروموزومهای 21 ، 18 و 13 برای محاسبه نمره خطر استفاده می شود که وجود تریزومی را پیش بینی می کند. در انتها یادآور می شود که این تست فقط یک تست غربالگری با قدرت تشخیصی بالا بوده و هیچگاه نمی تواند جایگزینی برای تست های تشخیصی شود. این تست هم اكنون در آزمایشگاه نسل سالم تحت لیسانس كمپانی Premaitha انگلیس و تحت نام برند IONA راه اندازی شده و جواب آن طی مدت 3 تا 7 روز كاری آماده می شود

در بخش سیتوژنتیک آزمایشگاه تخصصی نسل سالم مجموع کامل خدمات مربوط به بررسی اختلالات کروموزومی در قالب زیر ارائه می شود:

کاریوتایپ
کاریوتایت تکنیک رایج در بررسی کم و زیاد شدن کامل یک کروموزوم یا قسمتی از یک کروموزوم می باشد. بعضی از انواع مختلف تکنیک هایی که در این آزمایشگاه مورد استفاده قرار می گیرند عبارتند از:

• کاریوتایپ معمولی خون محیطی (نواری)
• کاریوتایپ با درجه تفکیک بالاخون محیطی (نواری)
• کاریوتیپ مایع آمنیون (AF)
• کاریوتیپ پرزهای جفتی (CVS)
• کاریوتیپ نمونه های مغزاستخوان

هیبریداسیون درجای فلورسانت (FISH)

FISH تکنینک بررسی تغییرات نسبتا بزرگ DNA به طور مستقیم روی کروموزوم ها است.

نمونه برداری از مایع آمینیون و پرز جفتی (CVS ،Amniocentesis)
آمنیوسنتز و نمونه برداری پرزهای جفتی تکنیک های نمونه برداری در تشخیص قبل از تولد می‌باشد که در طی آن مقدار کمی از مایع آمنیون یا پرز های جفتی گرفته‌می‌شود و مورد بررسی ژنتیکی قرارمی‌گیرد.نمونه برداری های پیش از تولد زمانی انجام می شود که خطر ابتلای جنین به بیماری های ژنتیکی بالا باشد. به عنوان مثال اگر تست NIPT که در این کلینیک انجام می شود ریسک بالای تریزومی ۲۱ را نشان دهد، نمونه برداری پیش از تولد و پس از آن بررسی ژنتیکی جنین در آزمایشگاه نسل سالم انجام خواهد شد.